蒲慕明所长在神经所2008年会上的讲话

20081226,根据录音整理)

 

各位老师、各位同学,早上好!

今天是神经所2008年年会,今年的年会与中科院遗传发育生物学研究所联合举办,有30位老师和同学们专程从北京赶来参加。在座的还有从上海其他单位来的老师和同学们,欢迎大家!从北京来的有几个研究组虽然不是从事神经科学研究的,但是大家应该都能够听懂他们的报告,而且可以交流,这是向其他领域学习的一个好机会。神经科学是一个非常杂的交叉学科,就是在神经所的24个研究组中差别也很大。现在神经科学界有一个普遍现象, 就是研究分子、细胞、发育几方面的之间交流没有问题,而与研究神经网络、行为、认知的交流有非常大的困难。用从上而下(top-down approach)和从下而上(bottom-up approach)研究方法的,听不懂彼此的工作,自成一个群体,而两个群体之间没有交流。希望我们神经所能跨越这一隔阂,能够交流,讲的东西彼此能够听得懂。今天的会议是一个很好的训练,你必须记住在座很多人可能听不懂你在说什么,所以你需要把背景交代清楚。研究的主要问题是什么?建立的实验系统是怎么回事?至少要把大的框架讲清楚,让别人虽然细节听不懂,但大致知道你在做什么,这才能达到交流的目的。

神经所2008年度回顾

首先回顾一下神经所2008年的进展,对所外其他单位也许是一个参考。

神经所今年第一件大事是在五月举行了一次研究组长评估。神经所新进研究组长在四年后有一次评估,通过两次评估以后就可以改成六年评估一次。第一次四年评估我们叫做中期评估(mid-career review),相当于为达到美国大学终身职位(tenured appointment)前的中途评估,评估的目的是看研究组的工作进展、研究系统是否很好地建立起来。研究成果的多少并不是特别重要,关键是研究课题和工作的质量和潜力。神经所对新进研究组长的第一次评估事实上比加州大学柏克莱分校的中期评估还要严格和彻底。对每个研究组长我们从国外邀请六位同行专家通讯评审(对研究组长匿名),加上从国外邀请的著名科学家组成的评审委员会,到神经所来实地评估考察。委员会针对每个研究组都有两名(主审和副审)专家(primary and secondary reviewers),要求他们在到达上海实地考察之前就已经审阅过研究组的书面材料和通讯评审报告,并撰写评审报告草稿。通过二天的实地评估,以及与评审委员会其他成员的讨论后,主审和副审对草稿再做修改,最终完成总结报告。报告包括对研究计划、研究方向的具体批评和详细的建议。所长根据他们的总结报告来决定组长是否通过评估,决定是否续聘四年。我很高兴地告诉大家,我们今年参加评估的四位组长都成功地通过了评估。这是一件非常不容易的事。这个评估不只是对研究组长的评估,也是对整个研究组工作的全面评审,成功通过意味着研究组的所有成员、包括所有同学的努力都得到了认可,我们向这四个研究组祝贺!

第二件大事是神经所研究组长的招聘。今年新建立了五个研究组,包括吴思的神经信息处理研究组、吕海东的脑功能成像研究组、张鸣沙的认知神经机制研究组、焦建伟的神经干细胞研究组、胡海的神经环路与行为可塑性研究组。这五个组都是今年完全到位,有的组已经开始工作。从这五个组可以看到我们目前招聘比较有针对性。在朝着系统、认知和神经干细胞等神经所比较弱的方向进行布局。

第三件大事是神经所在五月召开了国际顾问委员会和在十一月召开了理事会会议。神经所顾问委员会是由国外著名的神经生物学家组成的,理事会是由国内知名的科学家和科研管理领导组成的。这两个委员会对神经所的科研发展、行政管理等都表示了赞许,但同时也指出了神经所在发展过程中一些非常关键的缺陷、以及神经所要达到世界一流科研机构仍然存在的不足之处。首先,两个委员会都指出神经所的组长尚未建立起国际声誉。只有在一些研究组长成为各自研究领域中的领袖人物,神经所才能达到国际一流的标准。他们进一步指出了神经所一个严重的缺陷,即很多研究组没有一个有系统的研究计划(coherent research program),用一句顾问委员会概括性的话:许多实验室往往没有一个统一的研究计划,把重点放在一个大问题上,而是从事多个相关性少的研究方向,没有一个具体的长期目标。委员们特别关注这点,我也希望各个研究组好好地考虑这个问题。希望2010年顾问委员会会议能看到神经所在这一点上有所改进。第三点他们指出了神经所博士后研究水平的人员太缺乏,没有博士后培养规划,也没有很好的招聘计划,我们需要加强这方面的工作。第四点是关于研究生的教育问题,他们觉得研究生的各种考核委员会做得很不错,但认为我们学生对国际上相关学科的了解都是通过上网、通过读文献了解来的,没有亲身经历。所以建议我们的研究生应该多参加国际会议和国际课程。这点我们已经在尽量做,但是做得还不够。所以今年我们制定新规定:要求每一个研究生在毕业之前有一次机会出国参加国际会议。现在我们组长出国机会很多,但是同学们出国机会很少,国际顾问委员会要求同学们也都能够参加国际会议。我个人的意见是研究生参加国际会议的最佳时间是论文研究的中期,当这个学生有一定的研究经验并已完成了一些原始工作,以海报的形式在国际会议发表工作成果(尽管文章尚未发表)。事实上,同行提出的意见和建议将大大有助于论文的后期工作和文章发表的质量。关于在同行中报告未发表的结果的争论,我以后会专门谈。最后一点,顾问委员会指出我们的动物房条件还是达不到国际水平,实验动物的条件还需要加强。委员会指出我们应该更好地利用灵长类的模式动物,灵长类研究设施需要进一步改善。

第四件大事就是11月神经所应中科院路院长的要求做了神经所下十年的发展规划,这个规划得到科学院领导的肯定,并且开始全面落实。这个计划包括下面二个关键点:第一,神经所要继续扩大体量,以每年增加三个研究组的速度,争取到2020年达到50 研究组。这50个研究组分成四个部门(Division):分子与细胞神经生物学部门、发育神经生物学部门、系统认知神经生物学部门、脑疾病机制部门。到2020年每一个部门将有1015个组,这样我们在每个学科方向上都有一个相关的完整的团队,可以解决神经科学各个领域的问题。第二,在这四个部门发展的同时,我们要建立一个脑疾病研究中心(Center for Brain Disorders),这个中心将主要利用灵长类动物为模型,基于神经系统的基础研究,对脑疾病和脑创伤的模型进行研究。这个中心将使神经所在基础科学研究得到的成果能够应用到对社会有益的方向。简单地说,我们的计划是在2020年能够真正达到世界一流的神经科学研究中心。假设在2020年时请国际神经科学家指出世界上最好的五个神经科学研究中心或研究所,我希望他们会提到上海神经所,这是一个很高的目标。

口头交流(Oral Communication)的重要性

下面三天的会议,我们根据研究组的大小和到位时间,给了每个组3045分钟,大部分报告都是由学生来做,15分钟一个,我知道很多同学都花了很长时间来准备这个报告,有些同学会用英语,这是一个很好的训练机会。知道怎样表述你的工作与知道怎样去做研究工作是同等重要。我不是说吹嘘浮夸,而是能把你的工作的基本原理、实验过程、实验结果清晰地表述,让他人完全了解你的工作。从事科研的乐趣常常是来源于表述你的研究结果。在工作的过程中发现新现象,当然你会有乐趣,但是另一个乐趣源于与同行的交流。一种交流是发表你的论文, 当你的论文被同行认同,认为你的工作是有趣的有意义的,并引用你的论文时你会感到乐趣;还有一种交流就是在学术会议上做报告,当同行说你的发现很有意思、说你讲得很好时你也会感到乐趣。事实上同行对你的评价也是科学生涯中乐趣的主要来源。我的同事Gunther Stent (不幸今年过世了) 有一次跟我说他的感受,他说:“假如把我放到一个孤岛上,给我无尽的资源让我做研究,没有任何机会跟别人交流,我是不会做研究的,我做研究的目的是要做出成果以后,能够有人听我讲这项研究是怎样有意思,没有这个回报我不干。”科学研究是一种社会行为,你要将你从事的工作非常有效、有逻辑性地、切中要点地告诉别人,这个能力是从事科研的人非要学会不可的。所以大家要重视口头报告。这几天的会议是个好机会。

如何学习、加强口头交流能力

平常应该怎样学习、加强口头交流能力呢?第一个就是好好利用研究组组会(lab meeting)的机会,虽然这不是正式的会议报告,只面对自己的研究组,但是你也要认真地去做,就像做正式报告一样,展示的图要好好准备,甚至在报告之前自己先练习。第二,平时在实验室要多跟实验室内外的同学交流、谈科学,就是谈你现在做的内容,有问题你要讲出来,每次讲问题的时候要有意识地要求自己讲得简洁、扼要,这是有意识地自我训练的过程。第三,从与来访的科学家午餐座谈的机会中练习。我们现在午餐座谈的做法是很有其意义的,这不是免费午餐,你是有任务的。在去之前你至少要看看报告人的简历,读一篇他的代表论文,不能只是坐在那里吃、不讲话,每个人至少要问一个问题(当然希望问题多的同学也要有一点节制,给别人一点机会)。借各种机会练习怎样介绍你的工作是非常重要的,比如说你是否能用一、两分钟的时间把你的工作讲清楚?为什么要做这个工作?怎样做这个工作?最近得到什么结果?当来访者问你做什么时,每个人都可以很快地讲清楚。来访者进一步问你一个问题时,你能清楚地、正确地回答问题,这个技能必须要经常练习学会的。我们现在报名参加座谈的情况是:有名气的来访者很多人都争着要报名;比较没有名气的报告者,报名的人就少了。我觉得来访者虽不是非常杰出的科学家,还是有很多东西你可以学的。我们的组长也是一样,我在这里请求组长们,有来访的科学家时,腾出时间和他们见面,每个星期至少见一个来访者,不管他是不是跟你同领域,哪怕你对他的研究领域没有兴趣,你也跟他交流,谈你的工作,问他的意见。借这个机会也能够锻炼自己的交流能力。从实际的角度出发,这种机会是很重要的,尤其是与从国外来的杰出科学家交流,让他知道你的工作,留下深刻印象,说不定下次他组织国际会议时就邀请你去做学术报告。否则除非你有突破性的发现,像Yamanaka 那样把iPs做出来,一下子就从默默无闻到国际知名。大部分科学家的名声是怎么建立的?就是靠交流。你要出一系列的高水平论文,还要不断地跟同行的科学家交流,才能建立在你自己研究领域里的声誉。对同学来讲, 现在申请国外博士后职位时常要求电话面试(phone interview, 电话面试就是要听听你介绍你自己的工作,你能正确、简明地解释你的工作吗?问你问题时你是怎样回答的?回答的反应是否敏捷?是不是答到了要点?你问他的问题是不是切题?是不是扼要、清晰、适当?从这种交流就能决定要不要接受你。你必须要有这个能力,才能进一个好的实验室。这种能力是怎么来的呢?就是靠随时随地抓住机会去练习!

如何选择研究课题

下面我要讲今天的主题,就是关于选择研究课题。选题是每个科学家随时要面临的。怎样选题?选题以后怎样进行?什么时候应该放弃课题?选题的重要性大家都知道,选的题目不好,浪费了时间和资源,到最后成果有限。事实上,要解决一个没有意思的小问题与解决一个重要的有意义的问题,常要花费同样的时间和资源。那为什么不选择一个更有意义的问题呢?

怎么决定你的研究课题是否有意义?送论文发表,审稿回来经常会有下面的评语:“This work offers no significant conceptual advance”, “….mere technical improvements” “….incremental over previous publications”, “….superficial”, “….not of broad interest”….论文被拒常常就是这些原因。简单地讲,当你选择你的课题时,你是否或多或少地能确定当你完成课题后同行对你的工作是否会给予上述批评? 换句话说,一个好的课题不只是简单延伸你自己或其他人已发表的工作,不是简单的技术改进,而是有实现概念性突破的潜力。我不是说你工作的目的就是要发表文章,我想说的是你的工作的科学意义最终将由科学界同行的意见决定。这是大家公认的标准。因为总不能让你一个人说了算。你说我就是为了好奇心来做科学研究,不管我的工作是否重要。本来做科研有好奇心是关键,别人说不重要的我认为重要,这不是显示自己有独创性吗? “为什么我们要在意别人怎么想?”(What do you care how other people think) Richard Feynman如是说。但是Feynman是独特的伟大科学家,你有没有Feynman的能力不理会别人的意见呢?就算你有能力,你要做自己认为是有意义的工作,你能否自己资助你的研究工作在自己家里做呢?现在的实验科学是需要社会来资助你的工作,你必须要得到社会、同行的认可,需要大家认同你的工作是值得资助的。

可行性和解决问题的艺术(Feasibility and the art of soluble

一个还没有被解决的重要的问题,这就一定是好的研究课题吗? 不见得!好的课题同时必须要有可行性,就是这个问题利用已有的技术在目前是可以被解决的。关键是你能否设计一套可行的方法来解决这个重要的问题。 Peter Medawar 科学是解决问题艺术(science is the art of soluble。科学是怎样通过设计实验和研究方法来解决问题的艺术!但怎样才能学好这门艺术,刚入门的研究生,没有足够做研究的经验是无法立刻获得这个能力的。同学们需要听导师的建议,听论文指导委员会专家的建议。我们年轻的研究组长们需要听听来访的资深科学家的意见,他们有经验,掌握更好的解决问题的艺术。大家都知道重要的问题是什么, 你问一个高中生,他也能说出神经科学领域未解决的重要问题。但是他不知道什么问题是现在有条件进行研究的、是能被解决的。

在这里我想再重申抓住各种交流机会的重要性。有国外来访的一流科学家时、或当我们参加各种会议遇到他们时,我们可以找机会去与他们交流,告诉他你在做些什么,问他的意见,问这些问题是否目前已经有条件可以去解决,哪些是解决这些问题的最有效方法。很多一流的科学家访问国内科研机构时感到在科学上的交流意义不大,总是做几个报告,完后就是参观先进的仪器设备,宴请旅游,和中国科研人员、学生没有足够的时间进行科学交流。我们应该主动找机会跟他们交流。也许你并不会采纳他的建议,但我相信你会从他告诉你的东西中受益。有些科学家不愿告诉同行科学家他们在做什么,因为他们怕自己的想法被盗。在竞争激烈的领域可能会有这种情况,但我一直相信科学家从坦诚的交流中得到的益处通常远远高于可能潜在的损失。当然,你可以闭门造车并最终获得成功;你也可能最终领悟到解决问题的艺术。但这需要付出更多的努力和时间,失去科学交流可能带来的好处。

探索性的研究(Exploratory research

下面我要谈谈两种现在最常见的研究方式:探索性的研究和假说驱动的研究。在生物科学的前沿领域、如神经科学,仍然存在很多未知现象,我们要寻找新的迹象,来了解自然现象。很多的原创性的发现,都是探索性研究的成果。探索性研究一个最近好的例子就是Yamanaka发现四种转录因子可以诱导成纤维细胞重编程(reprogramming)为干细胞(inducible pluripotent stem cells, “iPs cells”)。众所周知已分化的细胞可以去分化de-differentiate)。因而已分化的细胞诱导成干细胞原则上是可能的, 只要你能找到一些转录因子适当地打开或关闭一些基因的表达。所以Yamanaka花了几年的功夫,找到了四种转录因子可以诱导成纤维细胞成为干细胞。还有另一个类似的例子,探讨另一个问题:已分化的细胞是不是可以不经过去分化,直接就诱导成另一种已分化的细胞?所谓的转分化trans- differentiation)。原则上这也是可能的, 只要你能找到另一些转录因子可以适当地打开和关闭和另一种已细胞分化相关的基因。几个月前,大家看到《Nature》上的文章,哈佛Doug Melton实验室,化了几年的努力,找到了3个转录因子,能把外分泌细胞(exocrine cell)转化成β细胞-胰岛素分泌细胞。

这二个探索性研究的例子指出生物界一个有意思的现象:只要你可以想到的、不违反物理化学定律的机制,都可能被生物系统所利用。上述例子表明人为的操纵可以完成重编程,这对将来生物医学应用非常有意义。我们也可以问转分化是否在生物体里面本来就是一个已经是常被使用的机制?例如充当一种组织的自我修复机制?原则上讲这当然是可能的,只是需要我们去发现相关的证据而已。所以我相信这样一个原则:只要不违反物理化学定律,任何只要对生物体可能有用的机制,你将会在一些组织或一些特定环境下发现它们存在的证据。生物进化有很长的时间可以进行不断地筛选各种各样可用的机制,你能想象出的机制很可能已经被自然筛选使用。例如,目前我们对大脑里面的认知机制知道得很少,这大概仅仅是受限于我们的想象力,只要我们能想象出合理的机制,然后去探索,就有可能发现这些机制存在的证据。注意,探索性研究不是毫无目标的探索或观察,它往往是基于预想(preconception),甚至是靠假说来驱动。例如,转分化可以用细胞正常发育过程时分化所用的一套转录因子,就是一个合理的假说。有了这个假说之后探索转分化需要的转录因子就有一个探索的准则。

发现去甲肾上腺素得到诺贝尔奖的Julius Axelrod 常常说,很多原创性的工作都是快而脏的 ( quick and dirty)。“Dirty”是说不是所有的实验条件都在你的控制之下的。在探索性研究中,等你把所有的条件都搞清楚了才去探索是低效的方法。相反,基于你的直觉猜测,你可以忽略许多小细节, 并把重点放在几个重要的参数上,以加快你在一个有很多参数的空间里的探索。当你观察得到一些现象后才能慢慢去把其他细节和不同参数的影响搞清楚。的实验工作是可以允许被用于探索性研究的初始阶段,其后必须要有严格的数据收集和分析才能充分肯定一个科学发现。

假说驱动的研究(hypothesis-driven research

下面讲第二种研究方式:假说驱动的研究。现在生物学一些较成熟的领域中已观察到很多现象,但是这些现象之间的关系不清楚,你可以提出一个假说,把一些原先被认为不相关的现象理出它们之间的因果关系,并同时发现证据来支持这样的因果关系, 你就可能做出贡献。基于这个假说你可以有各种预测(prediction- 比如说为了这个假说成立,某一个环节必须是充分的也是必要的等等,你就可以用实验去检验。在这样假说驱动下的实验,我们可以进一步了解自然现象。我刚才讲的探索性研究常常是我们这个假设驱动的研究的前奏。例如,当你找到几个关键转录因子可用诱导iPs细胞,你可以就这几个转录因子可能如何产生iPs细胞的机制提出一个假说,你可以用你的假说来驱动进一步的实验,来了解诱导iPs细胞的机制。

那什么是好的假说?首先,让我说说什么是不好的假说。当你提出一个不好的假说时,人们的第一反应就是当然,这是可预期的。因此,一个好的假说的第一个条件就是要有令人惊讶的新颖性。例如,大家都知道有两个现象,但是不知道这两个现象有关联,你的假说提出这两个现象有关联,是通过什么机制产生关联的。假说的重要性往往依赖于这两个现象知名度。如果你的假说能清楚地解释知名现象之间的因果关系,你又能提供实验证据支持这个假说,你就对科学做出了重要贡献。

好的假说的第二个条件就是在几个现象之间要有明确的因果关系。我常听到学生报告论文计划(thesis proposal)时说我的假说就是“xxxxxx现象的一个重要环节。这样简单的假说对驱动实验不是有效的假说。我认为一个有效的假说最好起始于三个现象之间的因果关系,如:“A是通过B 来产生C”“A→B→C” , 我叫它“ABC假说)。这个假说立即可以指出用实验可以检验的预测,有效地驱动你的研究。ABC假说应该如何检验?前几年我已经讲过了,这里我就不再细讲。但是我想再提醒一句,假说是用来被推翻的,不是用来被证实的。一个有用的假说对我们认识自然现象之间的关系提出了一个新的说法。你的实验结果可能符合(consistent with)或支持(in support of)你的假说,或可能证明你的假说是错误的,但你永远无法证明你的假说是绝对正确的、是绝对真理。为什么呢?因为你可能测试的实验条件总是有限的,而客观世界的条件是无限的,永远都有可能在某些条件下你的假说是错误的,会被推翻的。事实上你的研究工作真正的意义就是在于不断地寻找证据去推翻(refute)已有的(或你的)假说。已有的假说被实验结果推翻,我们就修正想法,提出新的假说,我们对自然界就有了进一步的了解。科学的进展就是步步地修正假说。当一个假说能经受住长时间不被新的实验检测证据所推翻,它就成为我们目前认识自然现象的一个普遍接受的理论学说。一些科学家就是因为提出这种长时间不被推翻的假说而获得他们的荣誉。然而迟早很有可能新的实验证据不符合这个假说。当然,如果你是首先提出这个假说的,接受证据去推翻你自己的假说是一件非常困难的事情。你能以开放的心态接受证据还是选择无视证据?当你真正能认识到假说是等待被推翻的,是永远不能被证明是绝对正确的,你将以新的眼光来看待否定的实验证据。

什么时候该放弃一个课题?

知道什么时候该放弃一个课题和知道如何选择一个课题同等重要。同学们常常遇到这样一个问题,实验总做不成,想看到的实验结果老看不到,一次又一次重复总做不成,是不是该放弃这个课题了?但是,你所谓的实验做不成,有几种可能:第一种是想看到的信号看不到。假如别人用了同样的技术,在相似条件下能够看到信号而你看不到,这是你技术上不过关的问题。你需要改善你的技术,而不是一次又一次重复同样的实验,希望有好运,信号突然出现。你怎么判断你的技术是否过关? 我发现很多同学没有体会到阳性对照(positive control)的重要性。你应该重复一个其他人使用相同的技术做过的实验, 并决定是否你能得到预期的信号。你有了高信噪比的阳性对照信号后,你对你自己的技术就有信心了。当你再做你自己的实验时如果看不到信号的话,那表示可能真的没有信号。当你改变所有实验条件仍然给你阴性结果,这就是你该放弃或修改这个研究课题的时候了。

第二种你常常认为实验不成功的情况,就是结果不能重复。结果有时候阳性,有时候是阴性,但当阳性偶尔出现时它是非常强的信号。这时候该怎么办?这种结果可能表示你的实验程序或方法的某个成分没有控制好,或者你每次实验的样品有变化。你必须找出这些问题的根源并决定这些问题是否能解决,然后再决定是否放弃这个课题。

还有第三种实验不成功的可能性。你每次做实验,想看到结果是增加的信号,但每次看到却是减少的信号,因为这个结果不合你的期望,你感到失望并判定这个实验是失败的,准备放弃这个课题。我说这课题不但没有失败,它可能会得到最好的结果。如果你的结果是可重复的,只是它不符合你的预测,这意味着你的预测(基于你自己的或别人的假说)是错误的。同时也意味着你收集到了驳斥目前假说的证据。这种结果可能导致修改目前公认的想法,组成你的领域的进展。因此,一个未预料到的有重复性的结果比可预料到的结果更有趣,当你的实验结果不是你所预期时,你永远不应该放弃你的课题。

结束语

根据统计数字显示,我们可以预测在座的大多数同学,将来是不会以科研作为终身职业的。所以,你们在这里攻读博士学位干什么呢?我说攻读博士学位对每个同学都有很重要的意义!你现在学习怎样去选择研究课题,学习怎样靠你自己或与他人合作去有效地解决问题。解决问题的能力, 是放之四海而皆准的能力。不管你将来从事什么职业,有这个能力你就会成功,而做科学研究是学习解决问题(problem-solving)的最好训练。所以你们要抓住这有利条件,利用在研究所这几年宝贵的时间,好好学习解决问题的艺术。你在读研期间的真正收获不是博士学位或发表的文章,而是获得解决问题的能力。

我今天的讲话就到此结束,谢谢各位!